L’accorciamento dei telomeri, hallmark dell’invecchiamento
Fra i nove meccanismi chiave individuati dalla ricerca che determinano l’invecchiamento negli animali, esseri umani compresi, uno dei più noti è l’accorciamento dei telomeriParti finali dei cromosomi. Hanno la funzione di rendere più stabile il DNA e la loro lunghezza è inversamente correlata con l’invecchiamento.. I risultati di alcuni studi recenti, alcuni di questi legati al Covid, però, fanno pensare che la lunghezza dei telomeri sia indicativa, più che dell’invecchiamento dell’organismo, del suo stato di salute. Ne parliamo con Valentina Bollati, professore associato al Dipartimento di Scienze cliniche e di comunità e all’Epiget Lab dell’Università La Statale di Milano.
Dott.ssa Bollati, cosa sono i telomeri e a cosa servono?
“I telomeri sono la parte terminale del cromosoma, una sorta di ‘cappuccio’ protettivo formato da una serie di repliche della stessa informazione genetica, che non sono indispensabili per la vita della cellula. Servono perché, ogni volta che il DNA si replica – e cioè a ogni ciclo cellulare – l’enzima che fa la copia del Dna si attacca a un pezzetto dell’elica che deve copiare. Il punto preciso dell’elica sul quale si attacca però, non può essere replicato e viene perso durante il processo, determinando un piccolo accorciamento della sequenza. La regione sulla quale si attacca l’enzima è, appunto, il telomero, e un ‘pezzetto’ di Dna che lo compone va perso a ogni ciclo. Quello che accade, però, è un suo accorciamento progressivo. Ecco perché l’associazione fra lunghezza dei telomeri ed età sembra essere così immediata. Iterando questo processo nel tempo, poi, si raggiunge un limite nel quale il telomero diventa troppo corto, e l’informazione persa durante la replicazione danneggia la cellula. A questo punto, la cellula va in apoptosi, cioè muore. Questa sorta di morte cellulare programmata è fondamentale per evitare errori di duplicazione che possono risultare dannosi”.
Fino ad oggi la lunghezza dei telomeri è stata ritenuta un buon indicatore dell’invecchiamento biologico. Non è più così?
“Cominciano a sollervarsi dei dubbi nella comunità scientifica. Le cellule dell’organismo, infatti, hanno tempi di duplicazione diversi che dipendono dai processi biologici in cui sono coinvolte. È vero, quindi, che la lunghezza dei telomeri è legata al ciclo di vita di una cellula, ma è altrettanto vero che generalizzare questo concetto all’intero organismo può risultare fuorviante. Se guardiamo alla singola cellula, quindi, il telomero è un buonissimo indicatore della sua età. Se ampliamo questo ragionamento all’intero organismo, invece, occorre considerare altri fattori. Primo fra tutti, il fatto che solitamente misuriamo la lunghezza dei telomeri nei tessuti periferici, e in particolare nelle cellule del sangue e del sistema immunitario. Queste cellule sono coinvolte in moltissimi processi, alcuni dei quali transienti, come le infiammazioni, che alterano i normali processi di replicazione cellulare e, quindi, la stima dell’età. Per questo la lunghezza dei telomeri misurata – come spesso accade – sulle cellule del sistema immunitario può non fornire una stima affidabile dell’età biologicaDiversa dall'età cronologica. È una misura dell’invecchiamento dell'organismo, basata sull’efficacia dei meccanismi che mantengono giovani le cellule e su marcatori della funzionalità di organi e apparati.”.
Cosa accade in chi si ammala di Covid-19?
“Durante la pandemia sono stati effettuati alcuni studi che hanno valutato la lunghezza dei telomeri nei malati di Covid-19 e nelle persone guarite da poco. Il virus Sars-Cov-2 genera un processo di infiammazione molto forte, per cui i linfocitiI linfociti sono le cellule che costituiscono la porzione effettrice del sistema immunitario adattativo; essi sono in grado di generare e modificare gli anticorpi che in futuro riconosceranno gli antigeni. Sono presenti negli organi linfoidi primari, negli organi linfoidi secondari, nel sangue periferico e nella linfa (dove prendono il loro nome attuale). del sangue, le cellule adibite a combattere la malattia, cominciano a replicarsi molto più velocemente e, di conseguenza, invecchiano a un ritmo maggiore. Abbiamo visto, innanzitutto, che lo stato dei telomeri di alcune cellule è legato alla gravità delle infezioni. Quella virale è un tipo di infezione che genera un enorme ricambio delle cellule infiammatorie, e di conseguenza ha un impatto notevole sulla lunghezza dei telomeri. In genere l’andamento è bifasico: si ha un iniziale accorciamento molto veloce e poi, quando le cellule raggiungono il limite di accorciamento telomerico che le fa morire, avviene un ricambio cellulare in cui i telomeri risulteranno di nuovo lunghi. In altre parole, osserviamo un elevata velocità con cui i telomeri si accorciano fino a che le cellule del sistema immunitario muoiono e se ne formano di nuove”.
Quindi i telomeri possono accorciarsi temporaneamente anche in risposta a fattori esterni?
“Esatto. Un altro esempio di come la lunghezza dei telomeri possa essere influenzata da fenomeni esterni è l’inquinamento dell’aria. In alcuni studi che sono stati condotto recentemente, infatti, abbiamo mostrato che i telomeri delle persone altamente esposte all’inquinamento subiscono un accorciamento in corrispondenza dei picchi. Diventano più corti, però, solo in una fase transitoria, dovuta all’eccesso di stress ossidativo cui è sottoposto l’organismo a causa dei fattori ambientali, e non è una condizione cronica”.
L’organismo può mettere in atto delle contromisure a questo processo?
“È naturale pensare che, se la morte della cellula avviene in corrispondenza di un accorciamento eccessivo dei telomeri, un processo che impedisca tale accorciamento durante la replicazione renderebbe questa cellula virtualmente immortale. Ed esiste, all’interno dell’organismo, un enzima in grado di svolgere questo lavoro. Si chiama telomerasi e si attiva in presenza di alcuni processi fisiologici o patologici: è il caso degli embrioni, delle cellule staminali e di quelle tumorali. Se facciamo un prelievo di sangue e troviamo cellule con telomeri insolitamente lunghi, ad esempio, questo può essere un campanello d’allarme che segnala la presenza di un tumore del sangue”.
“I telomeri delle persone altamente esposte all’inquinamento subiscono un accorciamento in corrispondenza dei picchi”
Tornando alla questione dell’orologio biologico, ci sono altri metodi che si sono mostrati dei buoni indicatori dell’invecchiamento. Uno di questi è la metilazione del DNA. Quale predizione si può fare usando l’uno o l’altro?
“Nel caso della metilazione del DNA, sono stati sviluppati una serie di algoritmi per calcolare l’età biologica. Grazie a questi, siamo in grado di convertire una certa percentuale di metilazione in numero di anni, con una corrispondenza molto buona con lo stato anagrafico della persona considerata. Per quanto riguarda la lunghezza dei telomeri, invece, non vale lo stesso. Una persona può avere dei telomeri molto compromessi, indice di uno stato avanzato di invecchiamento biologico, ma la ragione potrebbe essere semplicemente che questa persona ha attraversato una fase infiammatoria acuta. E, mentre l’età biologica stimata con la metilazione si può migliorare un po’ modificando lo stile di vita, pur rimanendo abbastanza vicina all’età anagrafica, per i telomeri la variazione è molto maggiore. Come abbiamo detto, al termine del processo infiammatorio e quando l’organismo riacquista il proprio stato di salute, essi possono essere completamente ristabiliti. Rispetto alla stima dell’età biologica però, possiamo dire che se si misura la lunghezza dei telomeri di una persona con un forte invecchiamento biologico, è molto probabile che essi risulteranno corti, mentre non è detto il contrario”.
I telomeri potrebbero quindi essere un indicatore di salute?
“È possibile che, alla luce di questi studi, l’associazione fra la lunghezza dei telomeri e l’età vada rivista. Quel che si può dire è che con lo stile di vita adeguato la lunghezza telomerica delle cellule circolanti nel sangue migliora. Recentemente abbiamo fatto uno studio sull’esercizio fisico nelle persone ipertese: abbiamo visto che un’attività fisica moderata migliora moltissimi parametri, fra cui la lunghezza dei telomeri. La nostra interpretazione è che praticare attività fisica in modo moderato riduca lo stress ossidativo dell’organismo e, di riflesso, lo stato di salute”.
