L’orologio di Horvath, il primo orologio biologico “universale”

Articolo di SoLongevity Research
Alcuni meccanismi epigenetici sono alla base dei processi di invecchiamento in molte specie di mammiferi, fra cui l’essere umano. Su questo si basa l’orologio di Steve Horvath, un pioniere nella ricerca sull’età biologica

Di cosa parla questo articolo

  • Steve Horvath, biogerontologo e biostatistico, è uno dei pionieri nello sviluppo di orologi biologici epigenetici
  • Le sue ricerche riguardano soprattutto la metilazione di alcuni geni e hanno portato a definire un metodo per valutare il processo di invecchiamento di tessuti, organi e organismi
  • L’”età della metilazione” è vicina allo zero per le cellule staminali embrionali

Età anagrafica ed età biologica

Definire l’invecchiamento solamente sulla base dell’età anagrafica – banalmente, di quanti giri la Terra ha compiuto intorno al Sole da quando siamo nati – è riduttivo: due persone nate nello stesso anno possono avere due stati di salute e due processi di invecchiamento molto diversi. È nata così la ricerca di nuove definizioni di età che rendessero conto dello stato di salute e fossero predittive della propensione ad ammalarsi o rimanere in salute, e soprattutto che si basassero su indicatori di funzionalità fisiologica dell’organismo e biomarcatori molecolari.

Fra i pionieri nello sviluppo di questi “orologi biologici” c’è Steve Horvath, biogerontologo e biostatistico, che nel 2013 ha pubblicato uno studio sul suo orologio biologico epigenetico basato sulla metilazione del Dna (qui il link allo studio).

Le regole per definire un orologio biologico

Horvath ha definito quattro condizioni che stabiliscono se un orologio biologico è sensato e funzionale: deve essere in grado di fornire una misura quantitativa che correla con l’età; deve essere applicabile a tutti i mammiferi; deve valere per la maggior parte dei tipi di cellule (e quindi deve valere per organi e tessuti diversi); deve essere in grado di predire la mortalità, il rischio di ammalarsi e in generale il declino dello stato di salute; infine, deve essere applicabile anche a cellule studiate in laboratorio.

Considerando la complessità dell’organismo umano, comunque, definire un’età biologica globale non è banale: per questo la maggior parte degli studi si è concentrato inizialmente sulla definizione di età biologica dei singoli tessuti e organi.

Horvath ha definito quattro condizioni che stabiliscono se un orologio biologico è sensato e funzionale: deve essere in grado di fornire una misura quantitativa che correla con l’età; deve essere applicabile a tutti i mammiferi, deve valere per la maggior parte dei tipi di cellule; deve essere in grado di predire lo stato di salute.

Il ruolo della metilazione

L’orologio epigenetico sviluppato da Horvath considera come indicatore primario dell’età biologica il cambiamento dei processi di metilazione di alcuni geni. Vediamo di che si tratta. L’identità delle cellule, la loro specializzazione e anche la loro capacità di funzionare a dovere sono stabilite da due componenti: la genetica, ovvero l’insieme delle informazioni biologiche che una cellula ha a disposizione, e l’epigenetica, ovvero le modificazioni del Dna che non cambiano il codice genetico, ma che ne modificano la struttura e influenzano il modo in cui i geni vengono letti ed espressi in una cellula.

Esempio dei meccanismi epigenetici che intervengono sull’”impacchettamento” del Dna

Fra i processi epigenetici fondamentali nello sviluppo, nella differenziazione e nel mantenimento dell’”identità cellulare” c’è la metilazione. Semplificando, è un meccanismo che regola l’espressione genetica delle cellule mediante il trasporto di gruppi metili che si associano alle basi azotate nel Dna. Assieme ad altri processi epigenetici, la metilazione ha un ruolo centrale nei processi che portano allo sviluppo di malattie e anche nei processi di invecchiamento, e molti studi l’hanno identificata come un buon marcatore dell’età per diversi tessuti.

L’orologio epigenetico sviluppato da Horvath considera come indicatore primario dell’età biologica il cambiamento dei processi di metilazione di alcuni geni.

L’orologio di Horvath

Con lo scopo di trovare un predittore di età che consentisse di stimare l’età di metilazione del Dna della maggior parte dei tessuti e dei tipi di cellule, Horvath ha considerato 8 mila campioni provenienti dall’Illumina DNA methylation array – un database che contiene i livelli di metilazione del Dna in vari punti del genoma umano. I dati riguardavano 51 tessuti e diversi tipi di cellule sane. L’analisi sistematica dei campioni ha consentito di stilare una serie di proprietà riguardanti l’”età della metilazione del Dna”: per esempio che è vicina a zero per le cellule staminali embrionali, che è correlata al numero di passaggi delle cellule, che il “tasso di invecchiamento epigenetico” è ereditabile e che è applicabile anche ai tessuti degli scimpanzé.

In uno studio successivo condotto in Italia (qui il link) su famiglie costituite da ultracentenari (circa 105 anni) e sui figli di 71 anni in media, Horvath e il gruppo di ricercatori italiani hanno osservato che, dal punto di vista epigenetico, i centenari sono più giovani di 8,6 anni in media rispetto alla loro età cronologica, e che la progenie ha un’età epigenetica inferiore rispetto ai soggetti-controllo di pari età, di circa 5,1 anni.

L’idea di Horvath, quindi, è che l’età della metilazione del Dna sia una misura cumulativa del grado di mantenimento epigenetico di un organismo: mentre il processo di invecchiamento di ciascun tessuto o organo è legato a mutazioni cellulari specifiche, la metilazione è un processo che correla strettamente con l’età e riguarda tutti i tessuti di un organismo.

L’orologio epigenetico proposto nel 2013, quindi, può essere utilizzato come parametro per rispondere a una serie di domande nella biologia dello sviluppo, del cancro e dell’invecchiamento. In uno degli studi più recenti, pubblicato lo scorso anno (qui il link), Horvath è anche riuscito a stimare un’età biologica basata sulla metilazione valida per 59 tipi di tessuto in 128 specie di mammiferi.

Bibliografia

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