Come viene modulata la risposta immunitaria?

Difendersi dalle aggressioni esterne (e interne) è imprescindibile per la sopravvivenza. Gli esseri umani hanno sviluppato diverse linee di difesa per rispondere agli eventuali attacchi: meccanismi che, se tutto funziona a dovere, sono efficaci, ma che possono anche provocare danni. Questo succede quando la risposta infiammatoria è esagerata e quando si generano eccessivi processi ossidativi che danneggiano la struttura e le funzioni cellulari.

Mettere in campo una sproporzione di forze che, nel tentativo di eliminare una minaccia, finisce per far del male all’organismo stesso può essere una conseguenza del tipo di infezione che il sistema immunitario sta affrontando (Sars-Cov-2, per esempio, può innescare una tempesta citochinica). Ma disequilibri nella risposta immunitaria (eccessiva infiammazione e ossidazione) possono anche essere dovuti a squilibri energetici delle cellule, a loro volta causati da apporti sub-ottimali di vitamine e oligoelementi specifici. Questi sono chiamati micronutrienti immunomodulanti (MNI): sono indispensabili perché le varie componenti del sistema immunitario funzionino (sono per esempio cofattori nei processi enzimatici delle cellule immunitarie), e servono anche a modulare – appunto – la risposta difensiva e a renderla davvero efficiente.

Cos’è l’immuno-metabolismo?

La disciplina che studia i bisogni energetici del sistema immunitario si chiama immuno-metabolismo. È una branca scientifica nuova, che nasce dalla convergenza delle conoscenze sui meccanismi metabolico-energetici che regolano la vita delle cellule e quelle sui meccanismi di attivazione delle varie componenti del sistema immunitario.

Gli studi di immuno-metabolismo hanno permesso di arrivare in breve tempo a scoperte importanti sul funzionamento e sull’efficienza delle risposte immunitarie. Per esempio alla scoperta del fenomeno dell’esaurimento metabolico dei linfocitiI linfociti sono le cellule che costituiscono la porzione effettrice del sistema immunitario adattativo; essi sono in grado di generare e modificare gli anticorpi che in futuro riconosceranno gli antigeni. Sono presenti negli organi linfoidi primari, negli organi linfoidi secondari, nel sangue periferico e nella linfa (dove prendono il loro nome attuale). che rispondono all’antigene (cioè l’agente estraneo contro cui il sistema immunitario reagisce), che può bloccare del tutto la risposta immunitaria. Questa eventualità è frequente nelle persone anziane, spesso a causa della carenza di micronutrienti fondamentali. Può riguardare però anche persone più giovani affette da insulino-resistenza. Un caso eclatante di esaurimento funzionale dei linfociti T è quello riscontrato nei pazienti con Covid-19, in cui all’aumentare dei marcatori di esaurimento e al diminuire della conta di linfociti T totali, CD8+ e CD4+ è correlato un aumento del rischio di deterioramento clinico, anche in assenza di sintomatologia grave.

L’immunometabolismo studia i bisogni energetici del sistema immunitario e il legame con i meccanismi di difesa dell’organismo

Cosa sono i micronutrienti immunomodulanti?

Le ricerche in questo settore hanno permesso di individuare di cosa ha bisogno il sistema immunitario per funzionare al meglio. Vitamine A, C, D, E, B6 e B12, ma anche acido folico, rame, zinco, ferro e magnesio sono micronutrienti immunomodulanti: ciascuno è essenziale al funzionamento delle barriere fisiche e delle specifiche componenti del sistema immunitario, funziona in sinergia con gli altri, e il suo apporto ottimale da una parte massimizza le abilità difensive dell’organismo, dall’altra contribuisce a mantenere l’equilibrio tra i diversi tipi di risposte immunitarie per ridurre i danni collaterali per l’organismo.

I micronutrienti immunomodulanti sono di norma assunti con l’alimentazione. Tuttavia, se si analizzano uno per uno i vari elementi nutrizionali necessari al funzionamento delle cellule del sistema immunitario, si scopre che nell’attuale dieta italiana media molti di questi possono essere carenti. I motivi sono diversi: dall’impoverimento del suolo da cui i micronutrienti derivano al processamento industriale dei cibi, fino alle stesse abitudini alimentari degli italiani che prediligono certi prodotti e non ne consumano altri altrettanto importanti.

La carenza di micronutrienti immunomodulanti compromette il funzionamento del sistema immunitario sia nei meccanismi di risposta innata sia in quelli di risposta adattativa. Vere e proprie carenze o anche livelli non ottimali predispongono alle infezioni. La gravità degli effetti avversi sulla salute dipende molto dall’entità e dalla durata della carenza di micronutrienti immunomodulanti. Garantire quantità adeguate di MNI, per esempio attraverso l’integrazione, è dunque essenziale per il corretto funzionamento di tutte le nostre linee di difesa, dalle barriere fisiche e chimiche alle componenti dell’immunità innata e adattativa.

Anche con una dieta equilibrata è difficile assumere le dosi ottimali di micronutrienti immunomodulanti

Come funziona il sistema immunitario?

Le prima linea di difesa: pelle e mucose

La prima linea di difesa dell’organismo sono la pelle e le mucose. Sono barriere fisiche e chimiche che proteggono da potenziali patogeni (virus, batteri, parassiti) e altre minacce presenti nell’ambiente (pollini, polveri, sostanze tossiche). Per essere efficienti, queste barriere devono essere integre sia a livello strutturale che funzionale, perciò occorre che l’organismo sia ben rifornito di micronutrienti immunomodulanti. Il ferro e il magnesio, per esempio, sono importanti per pelle e mucose: il primo sostiene la differenziazione e la crescita del tessuto epiteliale, il secondo aiuta a proteggere il DNA dal danno ossidativo. Vitamina A e zinco mantengono l’integrità strutturale e funzionale della pelle e della mucosa. La vitamina C, invece, promuove la sintesi del collagene nel tessuto epiteliale, migliora la differenziazione dei cheratinociti e la proliferazione e la migrazione dei fibroblasti. La vitamina E, insieme alla vitamina C e agli antiossidanti endogeni, protegge le membrane cellulari dai danni causati dai radicali liberiUn radicale libero è una molecola o un atomo particolarmente reattivo che contiene almeno un elettrone spaiato nel suo orbitale più esterno. A causa di questa caratteristica chimica, i radicali liberi sono altamente instabili e cercano di tornare all'equilibrio rubando all'atomo vicino l'elettrone necessario per pareggiare la propria carica elettromagnetica. Questo meccanismo dà origine a nuove molecole instabili, innescando una reazione a catena che, se non viene arrestata in tempo, finisce col danneggiare le strutture cellulari ed i processi metabolici. generati dal ​​metabolismo, nonché dall’esposizione a normali tossine ed inquinanti.

Depauperamento del suolo, processamento dei cibi e anche abitudini alimentari squilibrate sono responsabili dei livelli sub-ottimali dei micronutrienti e, di conseguenza, delle defaillance del sistema immunitario

La seconda linea di difesa: l’immunità innata

Se le potenziali minacce riescono a superare le barriere fisiche e chimiche, interviene la seconda linea di difesa dell’organismo: l’immunità innata, ossia l’insieme di meccanismi attivati dalla presenza di antigeni estranei. L’immunità innata comprende sia molecole antimicrobiche presenti nel sangue, come gli interferoni e le proteine del complemento, sia cellule come i fagociti e le Natural Killer (NK). È un tipo di risposta immunitaria molto rapida, potente, ma poco specifica e che non tiene traccia dell’incontro con i patogeni.

Anche per le componenti dell’immunità innata i micronutrienti sono fondamentali. Per esempio, agendo come cofattori e coenzimi nelle reazioni metaboliche delle cellule immunitarie, selenio, vitamina C, zinco e ferro partecipano alla produzione di interferone gamma, una molecola che ostacola la crescita dei microbi. La vitamina C aumenta i livelli sierici delle proteine del complemento, che servono a contrassegnare i patogeni e aiutano cellule come i fagociti a localizzarli e a eliminarli. Le proteine del complemento, inoltre, attirano altre cellule del sistema immunitario, distruggono le membrane cellulari dei batteri e combattono i virus distruggendo i loro involucri, o direttamente le cellule infettate dai virus. La vitamina A aiuta a regolare il numero e la funzione delle cellule Natural Killer, che servono a distruggere le cellule infettate dai patogeni. Le vitamine B6, B12, C ed E, il folato e lo zinco mantengono e migliorano l’attività citotossica delle cellule Natural Killer, mentre il calcitriolo (la forma attiva della vitamina D) regola la produzione di potenti peptidi antimicrobici e di segnalazione, detti defensine e catelicidine. Sia la vitamina A che il calcitriolo, inoltre, regolano l’attività dei macrofagi, che sono un’altra componente cellulare dell’immunità innata. Ed entrambi i micronutrienti stimolano la produzione della molecola pro-infiammatoria TNF-alfa, che alimenta l’azione antimicrobica dei macrofagi stessi.

Il calcitriolo, però, interviene anche nel ridurre l’espressione di altre citochineLe citochine sono proteine di piccole dimensioni prodotte dal sistema immunitario, che si legano a specifici recettori presenti sulla membrana e comunicano alla cellula un'istruzione specifica come, ad esempio, lo stimolo a crescere, oppure a differenziarsi o ancora l'ordine di morire. Vengono prodotte da diversi tipi di cellule e, una volta liberate nell'organismo, inducono specifiche reazioni nelle cellule adiacenti (effetto paracrino), in altre molto lontane (effetto endocrino) oppure in quelle che le hanno create (effetto autocrino). pro-infiammatorie, aumentando invece quella di citochine anti-infiammatorie. Questa azione di modulazione della risposta infiammatoria è svolta anche da diversi altri micronutrienti, come lo zinco e la vitamina B2, anche detta riboflavina. Il loro ruolo è dunque essenziale per mantenere l’equilibrio tra la necessità di eliminare le potenziali minacce e quella di non nuocere all’organismo.

L’immunità innata è la seconda linea di difesa dell’organismo: dalle sue componenti molecolari a quelle cellulari, ogni meccanismo necessita di micronutrienti per funzionare correttamente

La terza linea di difesa: l’immunità adattativa

La terza linea di difesa dell’organismo è costituita dai meccanismi dell’immunità adattativa. Questi intervengono più tardi rispetto all’immunità innata, ma la loro risposta è specifica e permette la creazione di una “memoria immunitaria” che consentirà di reagire a un nuovo eventuale futuro attacco dello stesso patogeno in modo più veloce e più efficace. L’immunità adattativa si può esprimere in due modalità differenti, chiamate Th1 e Th2.

La risposta immunitaria Th1 è quella sostenuta da un tipo particolare di linfociti CD4 chiamati, appunto, Th1. Questi coordinano l’attività dei linfociti CD8 e delle altre cellule che nel loro insieme contribuiscono alle risposte immuni cellulari. Questa modalità di difesa consiste in una risposta infiammatoria iniziale molto potente, che può però degenerare con facilità in infiammazione cronica e danneggiare l’organismo.

La risposta immunitaria Th2, sostenuta dai linfociti CD4 Th2 e dalle cellule che producono anticorpi, invece, è considerata anti-infiammatoria. Questa modalità è coinvolta anche nelle reazioni allergiche.

Poichè i micronutrienti modulano la risposta immunitaria, ci sono studi che valutano la possibilità di usarli per aumentare l’efficacia dei vaccini

Una questione di equilibrio

Le modalità Th1 e Th2 devono essere in equilibrio, e i micronutrienti immunomodulanti contribuiscono a mantenerlo. Per esempio, vitamina A, vitamina D3 e riboflavina sono molecole che sostengono la risposta Th2. Garantiscono infatti la buona funzionalità delle componenti cellulari e molecolari, supportando l’attività enzimatica che modula la risposta infiammatoria del linfociti T, delle citochine anti-infiammatorie e la rigenerazione di glutatione ridotto. In particolare la vitamina A aiuta a regolare la produzione di interleuchina 2 e di TNF-alfa pro-infiammatorio, mentre la vitamina D riduce l’espressione di citochine pro-infiammatorie e aumenta l’espressione di citochine antinfiammatorie da parte dei macrofagi. La riboflavina svolge un’azione antiossidante e antiinfiammatoria: sotto forma di FAD (flavina adenin dinucleotide) è un coenzima della glutatione reduttasi e concorre quindi a rigenerare il glutatione ridotto (GSH), che è la principale difesa delle cellule contro i radicali liberi. Le vitamine E, C, B6, B12, l’acido folico e gli oligoelementi come lo zinco, il ferro e il rame sostengono la risposta Th1, intervenendo nella proliferazione, differenziazione e attivazione dei linfociti T e nella sintesi di citochine pro-infiammatorie.

I micronutrienti immunomodulanti contribuiscono a mantenere l’equilibrio tra le diverse modalità di risposta immunitaria, limitando i danni collaterali all’organismo

Come funziona la memoria immunitaria?

La memoria immunitaria è costituita da linfociti T e B che hanno imparato a riconoscere un determinato antigene in modo specifico e che, dopo il primo incontro, rimangono in circolo per anni nell’organismo. Così, qualora dovesse avvenire un nuovo incontro con lo stesso patogeno, queste cellule della memoria si attivano velocemente: i linfociti T agiscono subito contro la minaccia, mentre i linfociti B cominciano a produrre anticorpi, cioè proteine “disegnate” apposta per essere complementari a quel determinato antigene patogeno, per legarsi ad esso e facilitarne il riconoscimento e l’eliminazione.

Ebbene, i micronutrienti immunomodulanti sono fondamentali anche per supportare la sintesi di anticorpi. Come per la produzione di tutte le proteine, infatti, servono vitamine B6, B12 e folati. La vitamina B12, inoltre, sostiene la replicazione cellulare e una sua carenza è associata alla diminuzione dei livelli di linfociti. La vitamina A, invece, influenza il corretto funzionamento dei linfociti B ed è necessaria per le risposte degli anticorpi IgA agli antigeni batterici, mentre lo zinco è coinvolto nella produzione di anticorpi IgG. La vitamina C aumenta i livelli sierici di anticorpi e sia il rame che il selenio hanno ruoli nella loro produzione. Il magnesio, infine, funge da cofattore per la loro sintesi.